Construite sur les bases de l'église romane du 12e siècle, la basilique fut agrandie en 1862. Face à l’affluence de pèlerins dans l’ancienne église, le Curé d’Ars décide d’élever une nouvelle église. Peu avant sa mort, il approuve les plans confiés à l’architecte lyonnais Pierre-Marie Bossan, qui réalisera plus tard la basilique de Fourvière à Lyon.

Les travaux commencent sous les ordres du successeur du saint curé. La simplicité du plan de l’édifice s’oppose à la complexité des élévations richement ornées. Ses dômes vert d'eau sont caractéristiques du style néo-byzantin. 

Elle est placée sous le vocable de sainte Philomène, en l'honneur de laquelle un programme iconographique est élaboré par l'architecte Pierre Bossan, le peintre décorateur Paul Borel et le sculpteur Charles Dufraine. 

L’église Saint-Sixte a obtenu le titre de basilique le 4 août 1997 et fait l’objet d’un classement au titre des monuments historiques depuis le 2 février 1982. Elle a été restaurée de 1988 à 2006.

La construction de l'église a débuté en 1959, pour les 100 ans de la mort du saint Curé d'Ars. Depuis le 10 mars 2003, l'édifice est labellisé « Patrimoine du xxe siècle ». Elle a été conçue par les architectes Pierre Pinsard et Hugo Vollmar. Elle peut accueillir 1500 pèlerins. On y accède par l’escalier-rampe hélicoïdal au centre de l’esplanade.