En 1106, l'archevêque de Lyon dont dépend directement la paroisse d’Ars, est disposé à la céder à Cluny, mais les chanoines de Saint-Jean s'y opposent. Avant la Révolution, son église se présente comme un petit édifice roman à la mode dombiste : elle comprend une abside voutée, une travée de chœur sur laquelle s'élève le clocher et une nef sans chapelles latérales, couverte d'une charpente apparente qui sera lambrissée au 17e siècle. Un autel secondaire est placé à droite de l'entrée du chœur et dédié à saint Jean, fondé par les seigneurs d'Ars. En 1735, on envisage de construire une sacristie, d'élever un nouvel autel et de percer quelques fenêtres ; puis en 1755, on construit un escalier à vis pour monter au clocher. Le cimetière entoure l'église et se trouve clos de murs. Sous la Révolution, le clocher est en grande partie détruit.

L'église est transformée par Jean-Marie Vianney, qui deviendra le saint curé d'Ars, nommé dans cette paroisse en 1818. Rapidement il fait reconstruire la façade en style néoclassique avec un portail d'entrée surmonté d'un fronton triangulaire. Il édifie surtout les cinq chapelles latérales de la nef. La première est dédiée à la Vierge, sur le côté sud de l'entrée du chœur ; son arc d'entrée en plein cintre porte à la clef saillante la date de 1820.

Malgré ces transformations, la petite église romane s'avère encore beaucoup trop petite pour accueillir le nombre sans cesse croissant de fidèles qui affluent de toute part : l’abside est allongée en 1846. Quelques mois avant sa mort, poussé par l’abbé Toccanier, le saint Curé conçoit le projet d'une abside monumentale pour permettre à la fois d'accueillir plus de pèlerins et d'honorer sainte Philomène. En tête d'une liste de souscription, il manifeste ces pieuses et encourageantes paroles tracées de sa main : "je prierai le bon Dieu pour ceux qui m'aideront à bâtir une belle église à sainte Philomène". Il donne lui-même la somme de mille francs. Pour trouver plus promptement des ressources, il a même l'idée d'une loterie dont il fournit les premiers lots : sa montre et son prie-Dieu.

Les plans du nouvel édifice sont dressés en 1859-1860 par Pierre-Marie Bossan (1814-1888) dont le nom évoque la basilique de Fourvière, œuvre grandiose et originale, qui fit le renom de son auteur. Mais la première occasion qui s'offre à cet architecte de talent d'affirmer son indépendance vis-à-vis de ses contemporains, est la construction de la nouvelle église d'Ars. En 1852, au retour d'un séjour malheureux en Italie, Bossan s’arrête à Ars où il se convertit. Après avoir construit quelques églises et le Petit-Séminaire de Meximieux (1858), Jean-Marie Vianney lui confie la réalisation de son grand projet, mais il meurt avant le début des travaux, le 4 août 1859.

La grande abside de Bossan, sur plan octogonal, est élevée au chevet de l’ancienne église. Le côté Est, opposé à la nef romane, est percé d’une absidiole (chapelle du Sacré-Cœur). De part et d’autre du chœur s’ouvrent deux chapelles rectangulaires, Notre-Dame des Victoires au nord et saint Joseph au sud, formant une sorte de transept. Au centre de cet octogone, la grande coupole repose sur des colonnes de marbre délimitant sur le pourtour une sorte de déambulatoire. Sur le côté ouest devait se greffer une nouvelle nef qui ne verra jamais le jour.

Bossan entend se démarquer de la copie pure et simple du gothique « archéologique » en vigueur à l’époque ; il souhaite garder sa liberté pour réaliser un art qui exprime sa foi. L'architecture, par le jeu des perspectives ascendantes, la progression de la décoration de la base au sommet, aide à l'élévation de l'âme vers Dieu. L'emploi des matériaux de diverses couleurs doit aussi concourir à la beauté et à la richesse de l'édifice. La sculpture, la peinture et le vitrail, lorsque les moyens le permettent, sont mis à contribution pour recevoir l'expression du symbolisme chrétien. Tout cela se lit dans la basilique d'Ars qui demeure un élément essentiel et représentatif de l'architecture du 19e siècle.

La première pierre est bénite dès le 1er mai 1862 par Monseigneur Gérault de Langalerie, évêque de Belley. L'ensemble est à peu près terminé en 1870. Les habitants s’étant opposés à la destruction de la nef romane, il faut encore ajouter une liaison entre la nouvelle abside et l’ancienne travée de chœur. Cette travée supplémentaire, qui permet de réaliser deux chapelles latérales dédiées au Curé d’Ars, est l’œuvre de Sainte-Marie Perrin, le meilleur disciple de Bossan, en 1897.

Bien que la construction de Bossan ait été, dès l'origine, traditionnellement appelée "basilique sainte Philomène" l'église Saint-Sixte n'a obtenu le titre officiel de basilique que le 4 août 1997 tout en conservant son vocable initial.

Pour la décoration de la nouvelle église, Bossan fait appel aux meilleurs artistes du moment, lyonnais pour la plupart. Les vitraux, représentant huit saintes, vierges et martyres, sont confiés au maître-verrier Pierre Miciol, sur des cartons de Paul Borel. D’autres sont dus au peintre Georges Decôte et au verrier parisien Emile Ader. Les grandes statues en pierre de divers saints sont des œuvres de Charles Dufraine, directeur de l’école de sculpture que Bossan avait fondée à Valence. Paul Borel, ami de Bossan et de Dufraine, donne à Ars sa pleine mesure de peintre religieux en réalisant la plus grande partie des décors, des toiles marouflées et autres peintures murales à la cire. La sculpture extérieure, en grande partie dessinée par Bossan lui-même, a été réalisée par les lyonnais Miandre et Montagny vers 1865.

On doit à Emilien Cabuchet (1819-1902), originaire de Bourg-en-Bresse, surnommé « le Flandrin de la sculpture », le seul portrait authentique du curé Jean-Marie Vianney qu'il modela discrètement à l'aide d'un morceau de cire caché sous son chapeau. Il est l’auteur aussi de plusieurs devants d’autels dans la basilique, et de la statue en marbre du curé d’Ars agenouillé (1863).

La châsse-reliquaire en bronze doré qui contient le corps embaumé du saint, est dessinée par Sainte-Marie Perrin et réalisée par l’orfèvre Amédée Cateland en 1905.