Les historiens estiment que l’ancien diocèse de Belley, qui avait la particularité de s'étendre irrégulièrement sur les deux rives du Rhône, a été créé en 550. En tous cas, Vincent, le premier évêque dont l'existence ne soit pas contestée, assiste au Concile de Paris en 552. Celui-ci aurait donné son nom à la cathédrale elle-même : Saint-Jean-Baptiste. La présence d’un évêque implique celle d’une cathédrale, et même d’un groupe cathédral comprenant deux églises accompagnées d’un baptistère, dont il ne reste rien...

L'édifice est sans doute reconstruit à l'époque romane, peut-être par l'évêque Ponce de Balmey (1121-1132) qui l'avait trouvé passablement ruiné, sans doute par une incendie. C'est à cette campagne que l'on attribue la reconstruction du bras nord du transept encore visible de nos jours. En 1220,  l’évêque Bernard de Thoire dote la chapelle Notre-Dame qu'il venait de fonder au nord de la cathédrale.

Les travaux les plus importants et les mieux attestés sont ceux effectués sous l’épiscopat de Jean de Varax, à la fin du 15e siècle : la reconstruction de toute l'abside en style gothique avec cinq chapelles rayonnantes et les sept arcades du chœur. Le maître autel et trois autels latéraux sont consacrés en 1520 par l'évêque Claude d'Estavayer (1507-1530).

La cathédrale connait ensuite peu de transformations majeures, hormis la création d’un grand nombre d’autels qui envahissent la nef : on en comptait vingt-cinq au début du 18e siècle.

La Révolution a des conséquences catastrophiques sur la cathédrale : les deux tours, "le grand et le petit clocher", sont dépouillées de leurs sept cloches, puis détruites jusqu'au niveau des toitures de la nef. A l'intérieur, on brise les statues, les vitraux, les emblèmes héraldiques et les tombeaux des évêques parmi lesquels ceux de Mgr Jean de Passelaigue (1668) et de Mgr du Laurens (1705). Les reliques de saint Jean-Baptiste sont perdues. Enfin le 10 novembre 1793, elle est transformée en temple de la Raison.

Sous l'Empire, l'édifice qui avait perdu son titre de cathédrale le 9 avril 1801, sert désormais d'église paroissiale réparée à l'économie. Pour pouvoir y placer deux cloches, on ajuste, sur les restes du petit clocher, le beffroi de l'ancienne abbaye voisine de Saint-Sulpice dont le dôme octogone surmonté d'une lanterne avait, dit-on, un aspect branlant et comique qui resta légendaire.

Avec le Concordat de 1801, le département de l’Ain tout entier est rattaché au diocèse de Lyon ; mais par bulle papale du 6 octobre 1822, il est démembré pour former le nouveau diocèse de Belley qui reçoit à sa tête, le 13 juin 1823, Monseigneur Alexandre-Raymond Devie (1767-1852), un évêque hors du commun. Au cours des vingt-neuf années de son épiscopat, il joue un rôle de première importance dans le renouveau de l’Eglise catholique au sein de son diocèse avec la construction ou reconstruction de bon nombre d’églises. La cathédrale retrouve alors le rang qui lui est dû et un nouveau chapitre. Plus que jamais elle a besoin d'importantes réparations, d'autant qu'au vandalisme révolutionnaire sont venus s'ajouter les effets du tremblement de terre de 1822.

Après un premier projet écarté, la reconstruction est confiée à l’architecte lyonnais Antoine Chenavard (1787-1883) qui reconstruit toute la partie occidentale (façade et nef). Il s'efforce de donner au nouvel édifice une unité parfaite de style en raccordant très discrètement la nouvelle nef à l’abside ancienne. Les travaux durent de 1835 à 1851, en commençant par la façade et le clocher, puis la nef. C'est au cours des travaux de fondation que l'on retrouvera de nombreux vestiges gallo-romains. La cathédrale est consacrée le 2 juillet 1878 par Monseigneur Marchal.

La cathédrale est bâtie sur un plan régulier en croix latine. Le clocher-porche conduit à la nef qui compte quatre travées avec bas-côtés. L'édifice se poursuit par un transept sur lequel s’ouvre la chapelle Saint-Anthelme au nord et du Saint-Sacrement au sud. Un profond chœur, plus long que la nef, comportaient les stalles des chanoines. Il se termine par une abside avec déambulatoire et cinq absidioles ou chapelles rayonnantes. La grande sacristie s’ouvre sur le déambulatoire au sud. On accède à la tribune et au clocher par un escalier étroit aménagé dans le pilier sud-est du clocher.
La tour carrée du clocher s'élève à 40 m au-dessus de la façade, souvent critiquée pour son extrême sobriété et son manque d'ampleur. Elle est percée d'un seul portail néogothique à voussures. Son tympan dépouillé orné de la statue de saint Jean-Baptiste, patron de la cathédrale, est surmonté d’un gable pointu à rosaces. Quatre grands pinacles unis par une balustrade à claire-voie couronnent l’ensemble ; y figurent seize grandes statues des saints protecteurs du diocèse et de personnages qui l’ont servi.

La façade nord du transept présente un intérêt archéologique certain car elle constitue la partie la plus ancienne de la cathédrale. Au-dessus du portail une arcature aveugle offre une décoration nettement romane.

La Révolution, puis la reconstruction d'une grande partie de la cathédrale, ont entraîné des pertes irrémédiables dans le décor et le mobilier qui pour l'essentiel ne remontent qu'au 19e siècle. Les vitraux médiévaux qui ornaient les fenêtres de l'abside ont tous disparu. Ceux qui ont été créés au 19e siècle de style néogothique ne sont pas sans intérêt. Ils sont signés de l’atelier Thibaut de Clermont-Ferrand, du peintre belleysan Desbordes ou des lyonnais Carré et Ambriot. Les trois grandes verrières historiées au centre de l'abside présentent le saint patron de la cathédrale Jean-Baptiste, et des saints locaux comme Anthelme, Arthaud ou François de Sales.

Le décor sobre de la nef contraste avec le transept et les chapelles rayonnantes ornées de somptueux décors peints ou marouflés réalisés vers 1869-1875, qui font de la cathédrale de Belley un édifice très représentatif de l’art religieux du 19e siècle. Plusieurs artistes ont travaillé à la réalisation du programme iconographique entre 1869 et 1875, parmi lesquels le peintre lyonnais Antoine Sublet, décorateur de l’église Saint-Bruno-des-Chartreux à Lyon, le décorateur florentin Joseph Marinelli, ainsi que le chanoine Taconnet, professeur au collège de Thoissey, connu dans l’Ain pour sa réalisation de nombreux décors peints.

La cathédrale conserve également un ensemble de tableaux dont plusieurs portraits de saints chartreux locaux, quatre étant l’œuvre du peintre lyonnais Adrien Dassier (vers 1668). Le plus original attribué à Guillaume Périer l’aîné (vers 1633) représente saint Anthelme intercédant auprès de la Vierge et de l'Enfant. Figurent aussi des scènes de la vie du Christ, dont plusieurs sont des copies de maîtres provenant des dons de l’Empereur dans le cadre de sa politique pour favoriser les arts et soutenir les peintres : le Baptême du Christ d’après Pierre Mignard, le Christ aux outrages d’après Le Titien ou la Résurrection d’après Van Loo.

Le grand orgue à 1500 tuyaux est commandé au facteur parisien Cavaillé-Coll  en 1858 par Mgr Gérault de Langalerie, puis modifié en 1936 par les facteurs lyonnais Merklin et Kuhn. La partie instrumentale est classée au titre des monuments historiques.

Le 20e siècle est marqué notamment par l’original chemin de croix en mosaïque intégré aux murs de la nef, œuvre d’Ernest-Jean Gaudin (1879-1954), artiste qui participa à l'exposition universelle des arts décoratifs de 1925. Un nouveau mobilier liturgique doré et argenté comprenant notamment l’autel de célébration, l’ambon, le chandelier pascal et la croix de procession, est créé en 2008 par Dominique Kaeppelin, sculpteur d’art sacré du Puy-en-Velay.

Voir "Mobilier de la cathédrale"